29.05.2016 Suolistomme vilisee elämää erilaisten mikrobien toimesta. Näiden mikrobien vaikutus terveyteemme on monilta osin suuri. Tiedämme niiden roolista ärtyvässä suolessa kuitenkin vielä kovin vähän.

Minkälainen rooli suolistomikrobistolla voi olla ärtyvässä suolessa? Siihen paneudumme tässä kirjoituksessa. Lisäksi käsittelemme matala-asteisen tulehduksen ja immuniteetin aktivoitumisen roolia ärtyvän suolen oireyhtymässä, sekä mikrobiston mahdollista roolia näissä reaktioissa. Koska kirjoituksesta tuli odotettua pidempi, jaoimme sen vielä kahteen osaan. Ensimmäisessä osassa käsittelemme mm. ohutsuolen bakteerien liikakasvua, immuunisolujen aktivaatiota ja suoliston läpäisevyyttä. Jälkimmäisessä osassa keskitytään enemmän ärtyvän suolen mikrobistomuutoksiin ja näiden muutosten mahdolliseen osuuteen ärtyvää suolta sairastavien oireiden taustalla.

Mistä mikrobistomme koostuu?

Ihmisen mikrobisto on monimutkainen elävä ekosysteemi, joka koostuu mikrobeista, pääasiassa bakteereista, mutta myös arkkibakteereista, viruksista, bakteriofageista ja eukaryoottisista yksisoluistajoita esiintyy melkein kaikilla limakalvon ja ihon pinnoilla kehossamme. Nämä elävät mikro-organismit muodostavat myöskin mikrobiomin, joka koostuu yli kolmesta miljoonasta geenistä (1). Suoliston mikrobisto muodostuu 17 bakteeriperheestä, 50:stä suvusta ja yli 1 000:sta bakteerilajista. Mikrobiston koostumus vaihtelee yksilöittäin, muuttuu elämän aikana ja on riippuvainen ympäristötekijöistä: pääasiassa elämäntyylistä, ruokavaliosta, lääkkeistä, stressistä ja antibioottien käytöstä.

Suolistomikrobistoa hallitsee neljä bakteeriluokkaa

Firmicutes, Bacteroides, Actinobacteria ja Proteobacteria -bakteeriluokat ovat suoliston hallitsijoita. Aikuisilla Bacteroidetes– ja Firmicutes-kannat ovat hallitsevimpia, kun taas Actinobacteria ja Proteobacteria ovat vähemmän edustettuina. Normaalitilassa suoliston mikrobisto toimii vuorovaikutuksessa ihmisen elimistön kanssa. Isäntä, eli ihmisen suolisto, tarjoaa bakteereille kasvuympäristön. Bakteerien ekosysteemi vaikuttaa puolestaan useisiin elimistön fysiologisiin toimintoihin, kuten suoliston kehittymiseen, ravintoaineiden prosessointiin ja sulatukseen, immuunisolujen kehitykseen ja immuunivasteeseen, energia- ja lipidimetabolian ohjaukseen sekä aivojen kehitykseen ja toimintaan (2, 3, 4).

Tavallisesti terveen aikuisen henkilön suoliston mikrobisto pysyy lähestulkoon samanlaisena koko aikuisiän. Teorian mukaan, muutokset bakteerien määrässä ja koostumuksessa, eli niin kutsuttu dysbioosi, voi johtaa ihmisen ja mikrobiston normaalin yhteistyön häiriintymiseen ja edesauttaa monien sairauksien kehittymistä.

 

Mikrobisto ja ärtyvä suoli

IBS on monitekijäinen oireyhtymä, johon vaikuttavat useat eri mekanismit. Suoliston immuunijärjestelmän epänormaali toiminta, krooninen matala-asteinen tulehdus ja lisääntynyt limakalvon läpäisevyys ja limakalvoesteen toimintahäiriö ovat kaikki yhdistetty  mahdollisiksi IBS:n taustasyiksi, joihin myös suoliston mikrobistolla on mahdollisesti vaikutuksensa (5, 6). Lisäksi suolistolla ja keskushermostolla on kaksisuuntainen vuorovaikutus, jolla voi olla oma roolinsa IBS:n synnyssä. On näyttöä siitä, että mikrobisto on säätelemässä myös tätä vuorovaikutusta (7).

Infektion jälkeinen IBS

Infektion jälkeinen IBS on yksi vahvimmista todisteista sille, että mikrobistolla olisi tärkeä osa IBS:n kehittymisessä. Infektion jälkeinen IBS voi ilmentyä suolistotulehduksen jälkeen. Noin 10 % IBS:ää sairastavien oireista on alkanut suolistoinfektion aiheuttaman vatsataudin myötä. Suolistoinfektion sairastaneista noin 3,7 – 36 %:lle kehittyy IBS (8, 9). Tietyt patogeenilajit, kuten Camplylobacter jejuni, Salmonella ja Escherichia coli lisäävät infektion jälkeisen IBS:n riskin jopa kuusinkertaiseksi. Infektion jälkeisen IBS:n kehittymisen riskiä lisäävät myöskin korkea stressi- ja ahdistustaso sekä masennus. Lisäksi suolistoinfektion vakavuus ja kesto, kuten myös henkilön sukupuoli ja ikä vaikuttavat riskiin, suurin riski on nuorilla naisilla (10, 11).

Suolistotulehdus aiheuttaa tulehdusvasteen suolistossa, joka voi mahdollisesti johtaa suoliston mikrobiston epätasapainoon. Esimerkiksi Cambylo- ja Shigellabakteeri-infektiot aiheuttavat haitallista suoliston makrofagien vähenemistä, joka voi mahdollisesti vaikeuttaa myös muiden taudinaiheuttajien kasvulta puolustautumista (12, 13).

SIBO, eli ohutsuolen bakteerien liikakasvu

Terveellä henkilöllä ohutsuoli sisältää selkeästi vähäisemmän määrän bakteereja kuin paksusuoli. Ärtyvään suoleen on yhdistetty ohutsuolen bakteerien liikakasvua eli SIBO:a (small intestinal bacterial overgrowth), jossa bakteerien määrä kasvaa tavallista suuremmaksi ohutsuolessa, tosin SIBO:n olemassaolosta ja yleisyydestä kiistellään.

Vuonna 2009 julkaistussa meta-analyysissä tarkasteltiin SIBO:n yleisyyttä ärtyvää suolta sairastavilla (14). Tutkimuksessa tuli esille SIBO:n eri mittausmenetelmillä tehtyjen tutkimustulosten suuri vaihtelu. Hengitystestit ovat yleinen tapa mitata SIBO:n esiintyvyyttä. Hengitystestit antavat olettaa, että SIBO on varsin yleinen tila IBS:ssä, mutta niiden luotettavuus on kyseenalainen. Tutkimusten epäyhteneväisiä tuloksia voivat selittää sekoittavat tekijät, kuten ylävatsavaivoihin käytettävä protonipumpun estäjä sekä muuttunut suoliston motiliteetti (liike). Jejunumista (ohutsuolen keskiosa) otettavaa bakteeriviljelynäytettä pidetään ohutsuolen bakteerien liikakasvun määrittämisen kultaisena standardina. Tällä tekniikalla ei havaittu lisääntynyttä SIBO:n esiintyvyyttä IBS:ää sairastavilla, tosin bakteerien määrän lievää kasvua havaittiin ohutsuolessa suhteessa terveisiin koehenkilöihin (15). Toisin sanoen, tällä hetkellä on mahdoton sanoa SIBO:n mahdollista yleisyyttä ärtyvää suolta sairastavien keskuudessa. Lisää tutkimusta kaivataan tällä saralla.

Suolen läpäisevyys, immuniteetin aktivaatio ja mikrobisto

Suoliston normaalilla mikrobistolla on tärkeä immuunijärjestelmän toimintaa edistävä vaikutus (16).  Muuttunut suoliston mikrobistokoostumus voi aiheuttaa muutoksia immuuniaktiivisuudessa, ja voi mahdollisesti johtaa matala-asteiseen tulehdukseen ärtyvässä suolessa (17, 18).

Vuotaako suoli?

Suoliston lisääntynyt läpäisevyys saattaa olla yksi tekijä IBS:ään liitetyssä matala-asteisessa tulehduksessa (98). Suoliston epiteelin lisääntynyt läpäisevyys on yhdistetty ennen kaikkea vatsataudin jälkeiseen IBS:ään ja ripulipainotteiseen IBS:ään, mutta on myös näyttöä sen esiintymisestä ummetuspainotteisessa ja sekamuotoisessa IBS:ssä (86). Tätä ajatusta tukee mm. tutkimus, jossa ripulipainotteisesta IBS:stä kärsiviltä otettavasta suolen koepalasta havaittiin epiteelisolujen soluvälitilojen suurentuneen ja epiteeliä ympäröivän tukirangan tiivistyneen (87).

Solujen välisten tiiviiden liitosten proteiinien tuotannossa on havaittu muutoksia, jotka on yhdistetty suoliston läpäisevyyteen. Muutokset tiiviissä liitoksissa ovat todennäköisesti bakteeri- ja proteasomivälitteisen hajotuksen tulosta, jonka matala-asteinen tulehdus on saanut aluille (88). Syöttösolujen erittämät tulehdusvälittäjäaineet, kuten histamiini ja proteaasi, näyttävät lisäävän suoliston läpäisevyyttä joko suoraan tai stimuloimalla suoliston hermosoluja. Syöttösolujen lisääntynyt määrä onkin voitu yhdistää suoliston lisääntyneeseen läpäisevyyteen ripulipainotteista IBS:ää sairastavilla (94).

Lisääntynyt suoliston läpäisevyys on yhdistetty ripuliin ja kivun voimakkuuteen IBS:ssä (89). Tarkkaa syytä vuotavaan suoleen ei voida vielä sanoa, mutta useat tekijät voivat olla osallisena: genetiikka, epigenetiikka, suoliston mikrobiston epätasapaino ja ruoka-aineallergiat. Myös yksittäisten ruokien, jotka koehenkilöt ilmoittivat oireita aiheuttaviksi, on nähty lisäävän suoliston läpäisevyyttä konfokaalimikroskoopilla suoritetuissa tutkimuksissa (90). Suolen läpäisevyyden mahdollisista muutoksista tarvitaan kuitenkin lisää tutkimustietoa, jotta varmempia päätelmiä voitaisiin vetää.

ärtyvän suoli, mikrobisto ja suoliston läpäisevyys ja matala-asteinen tulehdus
Kuva 1. Suoliston mikrobisto, immuunisolujen aktivaatio, suoliston hermoston herkistyminen, suoliston epiteelin läpäisevyys ja suoli-aivoakselin mahdollinen rooli ärtyvässä suolessa. Plus-merkinnät kuvassa kertovat, että välittäjäaineet aktivoivat tai inhiboivat kohdesolua. Ne plussat, jotka ovat suluissa, on osoitettu eläinkokeissa, ja ilman plussaa olevat on havaittu ihmisillä tehdyissä tutkimuksissa. 5-HT = serotoniini, CGRP = kalsitoniini-geeniin liittyvä peptidi, GDNF = gliasolusta lähtöinen hermoston kasvutekijä, IL = interleukiini,  PAR2 = proteaasia aktivoiva reseptori 2, TNF = tuumorinekroositekijä. Mukailtu lähteestä Neck P ym. 2016.

Immuuniaktivaatio

Immuuniaktivaation rooli ärtyvän suolen synnyssä ja oireiden kehittymisessä on vielä kiistanalainen. Vaikka suoliston limakalvon immuunisolujen määrät eivät aina ole koholla IBS:ssä, on kuitenkin näyttöä siitä, että noin puolella IBS:ää sairastavista immuunisolujen aktivaatio olisi lisääntynyt (91). Tätä ajatusta tukevat myös kaksi RCT-tutkimusta, joissa tietyllä tulehdusta hillitsevällä lääkkeellä ei ollut IBS-oireita helpottavia vaikutuksia, kun tarkasteltiin koko tutkimusjoukkoa (92, 93). Kuitenkin molemmissa tutkimuksissa IBS:n alaryhmät ja etenkin suolitulehduksen jälkeistä IBS:ää sairastavat saivat helpotusta oireisiinsa.

Syöttösolujen keskeinen rooli

Syöttösolut ovat immuunijärjestelmän soluja. Niitä on eniten limakalvoilla ja ihossa eli niillä elimistön alueilla, jotka joutuvat kosketuksiin ulkoisten taudinaiheuttajien kanssa.

Syöttösoluilla on nähtävästi keskeinen merkitys matala-asteisen tulehduksen laukaisijana ja ylläpitäjänä (kuva 1).  Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että syöttösolujen määrä ja aktiivisuus suoliston limakalvolla olisi lisääntynyt IBS:ää sairastavilla terveisiin koehenkilöihin verrattuna (252627). Toisaalta kaikki tutkimukset eivät tue tätä väitettä (28). Muutokset suoliston mikrobistokoostumuksessa voivat teoriassa vaikuttaa suoliston syöttösolujen määrän lisääntymiseen. Suoliston bakteerikannan muutosten ja syöttösolujen määrän välillä ei ole kuitenkaan vielä voitu osoittaa olevan yhteyttä. 

Syöttösolujen ja suoliston endokriinisilla soluilla on mahdollisesti rooli hermoston epänormaalissa signaloinnissa, syöttösolujen erittämän histamiinin ja proteaasien (proteiineja hajottavia entsyymejä), sekä endokriinisten solujen erittämän serotoniinin välityksellä (kuva 1). Histamiinin ja proteaasien pitoisuuksien onkin nähty olevan koholla IBS:ää sairastavilla. Suurin osa proteaaseista eritetään syöttösolujen toimesta, mutta osa proteaaseista ovat todennäköisesti bakteerien tai haiman tuottamia. Proteaasien lisääntynyt aktivaatio on yhdistetty lisääntyneeseen vatsan alueen herkkyyteen ja epiteelin lisääntyneeseen läpäisevyyteen IBS:n alatyypeillä (95, 96).

Hermostolla on oma vaikutuksensa syöttösoluihin. Hermoston erittämät välittäjäaineet (substanssi P ja CGRP) saavat aikaan mm. histamiinin ja proteaasien erityksen syöttösoluista. Syöttösolujen erittämä tryptaasi voi aiheuttaa hermoston pitkäaikaista ylivilkkautta aktivoimalla proteaaseilla aktivoituvaa reseptori 2:ta (PAR2) (97).

Makrofagit ovat elimistön syöttösoluja, jotka syövät tunnistettuja mikrobeja ja vierasaineita. Niiden määrän on havaittu sekä nousevan että laskevan IBS:ssä (293031). Laskeneet tasot voivat viitata siihen, että osalla IBS:ää sairastavista immuunipuolustus saattaa olla heikentenyt ja siksi vähemmän kykenevä suojautumaan patogeenisilta mikro-organismeilta. Tätä teoriaa tukee sellaisten kemoattraktanttien erityksen määrän lasku, joiden tehtävänä on ohjata muita immuunisoluja kohti tulehdusaluetta (32). Löytyy kuitenkin myös näyttöä siitä, että kemoattraktanttien ekspressio olisi lisääntynyt IBS:ssä (33).

Mikrobiston ja immuunijärjestelmän yhteispelin häiriö

Normaalisti mikrobit havaitaan erilaisten Tollin kaltaisten reseptorien (TLR) avulla, jotka tunnistavat virusten ja bakteerien rakenteita ja aktivoivat luonnollisen immuniteettijärjestelmän. Tutkimuksissa on havaittu TLR:n lisääntynyttä ekspressiota ärtyvää suolta sairastavilla verrattuna terveisiin koehenkilöihin (19, 20, 21). Myös veressä kiertävien vasta-aineiden pitoisuuksissa on nähty nousua (22). Nämä löydökset viittaavat siihen, immuunijärjestelmän aktivaatio saattaisi johtua suoliston mikrobiston epätasapainosta.

Immuunipuolustuksen T- ja B-solujen muutokset

T- ja B-solut ovat elimistön valkosoluja. Useat tutkimukset ovat osoittaneet T-solujen pitoisuuksien kohonneen IBS:ssä, mutta toisaalta löytyy myös näyttöä siitä, että T-solujen pitoisuus olisi sittenkin alhaisempi (34, 35, 36). Myös B-solujen aktiivisuustason on havaittu olevan korkeampi IBS:ää sairastavilla kuin terveillä koehenkilöillä (37). Tulehdusta lisäävien interleukiinien (IL-6 ja IL-8) ja tuumorinekroositekijä alfan (TNF-alfa) pitoisuudet näyttäisivät kohonneen IBS:ssä (38), tosin pitoisuudet vaihtelevat IBS:n alatyypien välillä ollen korkeimpia ummetuspainotteisessa muodossa (39).

Yhteenveto

Suoliston matala-asteinen tulehdus ja immuunipuolustuksen aktivaatio näyttelee todennäköisesti ainakin jonkinmoista roolia osalla IBS:ää sairastavista. Suoliston läpäisevyyden lisääntymistä on myös havaittavissa ainakin muutamissa tutkimuksissa. ”Vuotavan suoli” on yhdistetty etenkin löysään vatsaan ja vatsan alueen kipuun sekä syöttösolujen aktivaatioon. Syöttösoluilla ja niiden erittämillä välittäjäaineilla, etenkin histamiinilla ja proteaaseilla, vaikuttaisi olevan keskeinen rooli ärtyvässä suolessa.

On kuitenkin hyvä muistaa, että tutkimustietoa kaivataan kovasti lisää tältä saralta. Sama koskee myös suolistomikrobiston roolia, johon paneudun tämän kirjoituksen toisessa osassa.

Alla kirjoitussarjan julkaistut ja tulossa olevat kirjoitukset ja linkit niihin:

  1. Ärtyvä suoli – mistä on kyse?
  2. Suolistomikrobisto, matala-asteinen tulehdus ja ärtyvä suoli – mikä vaikutus suoliston mikrobistolla on IBS:n oireisiin ja syntyyn? 1/2 (tämä kirjoitus)
  3. Suolistomikrobisto, matala-asteinen tulehdus ja ärtyvä suoli – mikä vaikutus suoliston mikrobistolla on IBS:n oireisiin ja syntyyn? 2/2
  4. Probiootit ärtyvän suolen hoidossa
  5. Ärtyvän suolen ruokavaliohoito – mistä on hyötyä ja mistä ei?
  6. Endokriinisten solujen muutokset ärtyvässä suolessa
  7. Stressi ja ärtyvä suoli
  8. Ärtyvän suolen muut hoitokeinot
  9. Kirjoitussarjan yhteenveto


Kirjoittaja: Tomi Valtanen

 

Lähteet:

Bennet SMP, Öhman L, Simren M. Gut Microbiota as Potential Orchestrators of Irritable Bowel Syndrome. Gut Liver. 2015 May; 9(3): 318–331. 

Lee KN, Lee OY. Intestinal microbiota in pathophysiology and management of irritable bowel syndrome. World J Gastroenterol. 2014 Jul 21; 20(27): 8886–8897.

Neck P, Aziz Q, Barbara G, Farmer AD, Fukudo S, Mayer EA, Nestler B, Quigley EMM, Rajilic-Stojanovic M, Schema M, Schwille-Kiuntke J, Simren M, Zipfel S, Spiller RC. Irritable bowel syndrome. Nature Reviews Disease Primers 2016 March 24.

Rajilic-Stojanovic M, Jonkers DM, Salonen A, Hanevik K, Raes J, Jalanka J, de Vos WM, Maninchanh C, Golic N, Enck P, Philippou E, Iraqi FA, Clarke G, Spiller RC, Penners J. Intestinal Microbiota And Diet in IBS: Causes, Consequences, or Epiphenomena? Am J Gastroenterol. 2015 Feb; 110(2): 278–287.

Muut lähteet löytyvät linkkien takaa tekstin joukosta.

Kommentoi

Täytä tietosi alle tai klikkaa kuvaketta kirjautuaksesi sisään:

WordPress.com-logo

Olet kommentoimassa WordPress.com -tilin nimissä. Log Out / Muuta )

Twitter-kuva

Olet kommentoimassa Twitter -tilin nimissä. Log Out / Muuta )

Facebook-kuva

Olet kommentoimassa Facebook -tilin nimissä. Log Out / Muuta )

Google+ photo

Olet kommentoimassa Google+ -tilin nimissä. Log Out / Muuta )

Muodostetaan yhteyttä palveluun %s